我國每年約需與化工配套的原料和中間體2000多種，需求量達(dá)250萬噸以上。經(jīng)過30多年的發(fā)展，我國醫(yī)藥生產(chǎn)所需的化工原料和中間體基本能夠配套，只有少部分需要進(jìn)口。而且由于我國資源比較豐富，原材料價格較低，有許多中間體實現(xiàn)了大量出口。那么，我國醫(yī)藥中間體領(lǐng)域面臨哪些發(fā)展機(jī)遇呢？甲酸乙酯廠家下面介紹一下

需求增大

我國β－內(nèi)酰胺類抗生素經(jīng)過近50年的發(fā)展，已經(jīng)形成了完整的生產(chǎn)體系。2012年幾乎所有的β－內(nèi)酰胺類抗生素（除專利期內(nèi)的品種外）我國都能生產(chǎn)，而且成本很低，青霉素產(chǎn)量居世界前位，大量出口供應(yīng)國際市場；頭孢類抗生素基本能夠自給自足，還能爭取一部分出口。

2012年，與β－內(nèi)酰胺類抗生素配套的中間體我國全部能夠自己生產(chǎn)，除了半合成抗生素的母核7－ACA和7－ADCA需要部分進(jìn)口外，所有的側(cè)鏈中間體均可生產(chǎn)，而且大量出口。

以β－內(nèi)酰胺類抗生素的主要配套中間體苯乙酸為例，我國現(xiàn)有苯乙酸生產(chǎn)廠家近30家，總年產(chǎn)能力約2萬噸。但多數(shù)企業(yè)規(guī)模偏小，大的年產(chǎn)2000噸，其他大多年產(chǎn)數(shù)百噸。2003年國內(nèi)苯乙酸總需求量約1.4萬噸，消費結(jié)構(gòu)為：青霉素G占85%，其他醫(yī)藥占4%，香料占7%，農(nóng)藥及其他領(lǐng)域占4%。

隨著國內(nèi)香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等行業(yè)的發(fā)展，苯乙酸需求量將進(jìn)一步增加。預(yù)計到2005年，我國醫(yī)藥工業(yè)將消耗苯乙酸約1.4萬噸，農(nóng)藥行業(yè)將消費500噸，香料行業(yè)約消費2000噸。再加上其他領(lǐng)域的消費量，預(yù)計2005年國內(nèi)苯乙酸總需求量將達(dá)1.8萬噸。

中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定目的

制定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是按照既定的工藝如果每個中間體都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)能生產(chǎn)出符合規(guī)范要求的API。這就要求對API的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行全面的評估，如性狀、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、金屬離子、熾灼殘渣、重金屬、水分、晶型、粒徑等方面進(jìn)行全面的風(fēng)險評估，找到工藝過程中對這些質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險的源頭。

我們公司的李國智博士對此有非常獨到的見解：“應(yīng)找出API的質(zhì)量風(fēng)險在工藝過程中的關(guān)鍵控制點，并制定相應(yīng)的控制策略”。如API的熾灼殘渣項，工藝中用到了無機(jī)鹽，就應(yīng)該評估工藝過程中除鹽步驟的合理性和有效性，以確保API熾灼殘渣的限度符合規(guī)定。中間體只用面積歸一法檢查純度，只是控制了有關(guān)物質(zhì)的風(fēng)險，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，其他如無機(jī)鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)等風(fēng)險都是處于沒有被控制的狀態(tài)，API在這些指標(biāo)上是否合格，就只能看運氣了。下文詳細(xì)論述應(yīng)該如何研究中間體需要控制的項目。

研究項目

應(yīng)根據(jù)合成工藝，結(jié)合雜質(zhì)控制策略與對質(zhì)量風(fēng)險的認(rèn)識，綜合評估需要在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中定入的檢測項目。

1.合成工藝

應(yīng)根據(jù)合成工藝評估需要制定的檢測項，例如鈀碳是合成中常用的一種催化劑，我們需要評估鈀在API中的殘留，如果只在API中檢測鈀，則其合格與否存在相當(dāng)大的風(fēng)險。用到鈀碳還原，在工藝過程中就應(yīng)該會有除鈀的策略，應(yīng)該研究該策略是否有效，可以在工藝優(yōu)化階段甚至到中試階段期間研究某一個中間體的鈀的殘留量，以確保成品中鈀不超過規(guī)定的限度。在有充分的數(shù)據(jù)支持除鈀策略有效之后，可以不再檢測中間體的鈀的殘留量，即申報資料中的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無需加入鈀的檢查。

2. 雜質(zhì)控制策略

該段所述“雜質(zhì)”為廣義上的雜質(zhì)，即除API之外的在原料藥成品中存在的所有組分均為雜質(zhì)，包括有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、無機(jī)鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、金屬催化劑、水分等等。合成工藝過程中的雜質(zhì)控制策略不只是有關(guān)物質(zhì)的控制策略，而是所有雜質(zhì)的控制策略。中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以幫助完善全部的雜質(zhì)控制策略的研究內(nèi)容。如工藝過程中用到的有機(jī)溶劑，應(yīng)該制定一個有效的殘留溶劑的控制策略，如果對工藝過程中該策略是否有效沒有充分的把握，可以在中間體研究某些溶劑的殘留量，以確保成品的溶劑殘留限度符合規(guī)定。同上文的鈀的研究，如果確認(rèn)殘留溶劑控制策略有效，中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以刪除相應(yīng)的檢查項。

3.對質(zhì)量風(fēng)險的認(rèn)識

雜質(zhì)控制策略是否有效，并不一定非要用檢測的方法來確認(rèn)，應(yīng)該是根據(jù)該雜質(zhì)對成品質(zhì)量風(fēng)險的等級進(jìn)行判斷。以基因毒性雜質(zhì)的控制為例，如用到了乙酰氯，該化合物性質(zhì)特別活潑，如果工藝中有水洗或者成鹽等過程，其在API中存在的風(fēng)險極低，就沒有研究它的必要。可以根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和具體工藝說明控制的有效性與合理性。

同起始物料的質(zhì)量研究過程，中間體的質(zhì)量研究過程也是一個風(fēng)險管理的過程，是一個動態(tài)的過程。如上文提到的鈀和殘留溶劑在中間體中的研究，在工藝的初期，我們認(rèn)為成品超標(biāo)的風(fēng)險很高，但隨著工藝優(yōu)化的進(jìn)行和多批次的數(shù)據(jù)分析，相應(yīng)雜質(zhì)控制策略被證實有效，成品超標(biāo)的風(fēng)險變?yōu)楹艿停瑒t中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以刪除相應(yīng)檢查項。也有可能發(fā)現(xiàn)之前未意識到的高風(fēng)險因素，例如之前沒意識到某一步反應(yīng)會有手性中心的構(gòu)型變化，然后相應(yīng)中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入異構(gòu)體檢查項。

分項細(xì)述

1. 性狀

外觀可以初步確定產(chǎn)品的性質(zhì)，需要制定。溶解性、熔點、比旋等其他物理化學(xué)參數(shù)一般情況下不需研究，特殊情況根據(jù)上文的四個方面綜合判斷。

2.有關(guān)物質(zhì)

這個檢測項一般都需要制定，這里值得討論的是怎么控制有關(guān)物質(zhì)。如果按照API的控制方法，則數(shù)據(jù)處理與方法驗證工作增加了許多工作量。個人認(rèn)為，中間體的有關(guān)物質(zhì)可以用面積歸一法檢測，只要有相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)支持即可。詳細(xì)內(nèi)容見下文的限度制定。

3.異構(gòu)體

如果起始物料制定了異構(gòu)體檢測項，工藝過程中不會發(fā)生手性中心的構(gòu)型變化，可以不制定該檢查項。只需在合成工藝的關(guān)鍵步驟控制異構(gòu)體，如會發(fā)生構(gòu)型變化的那一步反應(yīng)。

4.殘留溶劑

工藝路線用到的有機(jī)溶劑，需評估對API的影響，詳細(xì)內(nèi)容見上文“雜質(zhì)控制策略”。

5.無機(jī)鹽

有必要的情況下（見上文“對API的影響”）應(yīng)研究中間體中無機(jī)鹽的含量，具體做法是可以制定熾灼殘渣檢測項，也可以制定具體的離子的限度檢查，例如工藝中用到硫酸鹽，則檢測硫酸鹽限度。例如纈沙坦鈉，成品中不能用熾灼殘渣來評估無機(jī)鹽的殘留量，那么可以在成鹽之前的中間體檢測熾灼殘渣，以證明成品中的無機(jī)鹽符合規(guī)范的要求。

6.基因毒性雜質(zhì)

合成過程中用到的或產(chǎn)生的疑似基因毒性雜質(zhì)的殘留，如果根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和合成工藝可以判斷風(fēng)險極低，可以不定入檢測項；否則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則研究（如《ICHM7》）在API中的殘留，可以在某個中間體中研究其是否符合規(guī)范的限度要求，如不符合，應(yīng)結(jié)合工藝優(yōu)化過程研究并確定一個API合格的中間體允許的限度值。

7.其他

如粒徑、晶型、含量等檢測項目，應(yīng)根據(jù)上文的思路確定是否需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要明確的是，哪些特殊指標(biāo)需要被關(guān)注，應(yīng)該是由合成的同事基于對合成工藝的了解提出。