我國醫藥工業企業,能生產24大類化學原料藥,這24大類原料藥包括解熱鎮痛抗類、抗感染類、維生素類、激素類等,其種類多達1300多種!那么最有潛力的醫藥中間體品種都有哪些呢?
甲酸乙酯為允許使用的食用香料,又稱蟻酸乙酯,其化學結構上具有活潑羰基和酯基性質,有還原性,能進行酯縮合反應,能混溶于乙醇、乙醚、苯和丙二醇,微溶于礦物油和水(在水中逐漸分解),易燃燒,蒸氣可與空氣形成爆炸性混合物。不溶于甘油,在堿性中容易水解成游離酸和乙醇。有辛辣的刺激味和菠蘿樣的果香香氣,還有強烈朗姆酒似香氣,并略帶苦味。
使用用途
用作醋酸或硝酸纖維的溶劑。在食用香精主要用于果香型如櫻桃、杏子、桃子、草莓、蘋果、鳳梨、香蕉、葡萄等果香型香精中。在酒用香精中常用于調配朗姆酒、白蘭地。威士忌和白葡萄等酒香型香精。也可用于日用香精的調配和醫藥生產。
在日用化學品香精中偶爾用于修飾花香型,在食用香精中主要用于果香型如櫻桃、杏子、桃子、草莓、懸鉤子、蘋果、鳳梨、香蕉、梅子、葡萄等。在酒用中常用于朗姆、白蘭地、威士忌和白葡萄等型中。 [2]
甲酸乙酯用作硝酸纖維素、乙酸纖維素等的溶劑,以及食品、香煙、谷類、干燥果品等的殺菌劑、殺幼蟲劑和熏蒸劑。甲酸乙酯作為香精可用于調合桃子、香蕉、蘋果、杏、菠蘿、漿果等香氣,亦可作為黃油、白蘭地酒、甜酒、威士忌酒等的香料。甲酸乙酯也是有機合成的中間體。例如在制藥工業,用于抗腫瘤藥物富雪定、維生素B1的生產;甲酸乙酯與丙酮在甲醇鈉-二甲苯溶液中縮合可得乙酰基乙烯醇鈉,與乙酰甘氨酸酯縮合再與硫氰化鉀環合可得2-巰基咪唑-4-羧酸乙酯。甲酸乙酯用于生產魚腥草素、痛驚寧、康復龍、噻嘧啶、噻啶苯芥、利血生、全合成法山莨菪等的藥物。
使用限量:
FEMA(mg/kg):軟飲料9.4;冷飲21;糖果50;焙烤食品98;布丁類0.35~11;膠姆糖430;酒類10。
FDA(§184.1295,2000)。焙烤食品0.05%,糖果和膠姆糖0.04%;冷飲和乳制甜食0.02%;明膠、布丁、飲料食品0.03%,其他食品0.01%。
丙酮酸
丙酮酸是所有生物細胞糖代謝及體內多種物質相互轉化的重要中間體,因分子中包含活化酮和羧基基團,所以作為一種基本化工原料廣泛應用于化學、制藥、食品、農業及環保等各個領域中:
如用于合成消炎鎮痛藥辛可芬、抗結核藥異煙肼丙酮酸鈣、激素諾孕烯酮、解熱藥2-苯基喹啉-4-羧酸、驅蟲劑恩波吡維胺、維生素B6等。
另外,丙酮酸鈉用于生產治療高血壓的藥物血管緊張肽Ⅱ抗藥,氮雜喹喔啉以及鎮靜劑、蛋白酶抑制劑等,也用于生產噻苯咪唑藥物。
我國的丙酮酸、丙酮酸鹽、丙酮酸酯等目前主要用于生產醫藥和保健品。在醫藥方面,用于生產4-甲唑甲酸、磷酸烯醇丙酮酸、心得靜、廣譜驅蟲劑噻苯咪唑、抗結核藥丙酮酸異煙腙鈣、辛可芬等;在保健品方面的應用主要是丙酮酸鈣,之前主要用于出口,目前國內正興起減肥熱,因此其市場將穩定增長。
我國丙酮酸技術已獲得突破并達到了國際領先水平,丙酮酸將有良好的國際市場前景。丙酮酸系列產品在生物診斷技術方面也有很好的發展前景,如酶法合成L-酪氨酸、L-色氨酸、L-多巴及細胞培養和生化試劑等。
表1.丙酮酸的生產廠家及相關產品
對氨基苯酚
對氨基苯酚是生產解熱鎮痛藥品撲熱息痛的主要原料,也可以生產安妥明,顯影劑、抗氧化劑等。
我國的市場每年需求量約4萬噸左右,而我國目前的產量約2.5-3萬噸,而主要原料是對硝基氯苯。傳統生產工藝其生產過程復雜,且污染嚴重,目前常用電解法生產,不僅提高了盈利,也符合綠色化精細化的需求。
六水哌嗪
六水哌嗪是重要的化工醫藥中間體。其哌嗪可以合成哌嗪磷酸鹽、哌嗪硫、吡哌酸、喹諾酮、利福平等,哌嗪的某些衍生物如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、2-甲基哌嗪分別是生產氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原料。
另外,哌嗪也用于生產驅蟲劑,如哌嗪與有機酸生成的鹽可用作人體驅蟲劑。哌嗪還可用作鎮痛藥,如強痛定;改善腦血管循環藥物,如桂利嗪、氟桂利嗪和鎮吐藥,抗生素類如哌嗪利德霉素等。
據統計,2015年我國哌嗪的主要生產廠家僅有江蘇常州石油化工廠和河南新鄉霍家縣巨晶化工廠,其產量分別為500噸/年和200噸/年。
我國每年用于醫藥產品的哌嗪需求量至少3500噸,每年還需進口200-2500噸,因此六水哌嗪在我國的市場稀缺程度相當大!
水合肼
水合肼又稱水合聯氨,以水合肼為原料,可以合成多種醫藥化學品。如,由水合肼與異煙酸縮合可制得異煙肼(高效、低毒、價廉的抗結核藥);由二氯酞嗪經醚化、肼化可制得降壓藥雙肼酞嗪。
肼是良好的醫藥工業中間體,可用于合成很多藥物,如抗結核藥物,如異煙肼次甲磺酸鈉、異煙腙、氨硫脲等;抗腫瘤藥物,如丙脒腙、甲芐肼鹽酸鹽、別嘌醇等;抗菌消炎藥物,如磺胺甲氧酞嗪、甲氧芐氨嘧啶、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林、嘧吡唑、頭孢菌素.....市場超級廣!
2013年世界水合肼的生產能力約為20萬噸/年,2015年我國水合肼生產廠家20余家,2000年時我國的生產能力約1.8萬噸,2013年的生產能力已超過3萬噸。隨著我國醫藥工業市場需求量的增大,肼的用量也將不斷增長,目前已超過4000噸。
3,4,5-三甲氧基苯甲醛
3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)是一種重要的醫藥中間體,主要用于合成磺胺增效劑甲氧芐啶(TMP)、鎮咳祛痰藥喘速寧、抗癲癇藥3,4,5-三甲氧基肉桂酰異丙胺以及輔酶Q10的主環原料3,4,5-三甲氧基甲苯等。
TMB的一個重要用途是合成TMP,TMP自面市以來,由于其療效確切、使用方便、副作用小,在臨床上深受歡迎,需求量不斷增加。
特別是其復合制劑復方新諾明,配伍合理、效果明顯、價格低廉,故近年來盡管各類新的抗感染藥物層出不窮,其卻仍牢牢占據市場一席之地。
近年來,TMP和其他抗菌藥配合使用也能大大提高抗菌效果,隨著這方面的研究不斷深入,使它的市場發展空間得到了極大的拓展。
多年來我國TMP一直出口國外,目前出口量維持在700噸左右。國內每年用于生產甲氧芐啶的TMB約1100噸,2015年我國TMB的總生產能力約為3000噸,而實際年產量僅1600噸左右,如今產量有所增加,但仍有一定的市場缺口。
2,3,6-三甲基苯酚
2,3,6-三甲基苯酚又稱三甲基氫醌,是一種重要的精細化工中間體,在醫藥上主要用于合成維生素E。
我國醫藥、食品和化妝品用維生素E市場廣闊,尤其是用維生素E和卵磷脂配制的抗氧劑取代目前國內仍在使用的具有毒副作用的丁基羥基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和沒食子酸丙酯(PG)等化學抗氧劑是大勢所趨。
隨著維生素E生產工藝的改進,我國打破國外對于高端維生素E市場的壟斷,一躍成為維生素E生產大國。
據不完全統計,2010年,我國維生素E出口量約7000噸,2016年我國維生素E產量已超過萬噸。目前浙江醫藥改造項目投產后可形成高含量維生素E 2萬噸/年,天然維生素E 500噸/年;新和成的維生素E油生產能力已達1萬噸/年。因此我國對三甲基氫醌的市場需求量依然巨大。
D-對羥基苯甘氨酸
D-對羥基苯甘氨酸簡稱D-PHPG,是一種重要的醫藥精細化工中間體,主要用于合成β-內酰胺類半合成抗菌素,如羥氨芐青霉素(阿莫西林)、頭孢克羅、頭孢立新、頭孢拉定等。
從20世紀80年代開始研發D-PHPG,然而目前還尚未形成大規模的工業生產,年產量不足1000噸,而國內年市場需求量為3000到4000噸,大部分市場供應仍需依賴進口。
截止到2016年,上海市徐行化工廠、河北宏源化工有限公司等企業采用不同的工藝試制D-PHPG,但均處于試產階段。華北制藥集團有限責任公司、東北制藥集團股份有限公司、哈爾濱制藥廠等10余家企業的半合成青霉素產品陸續通過中試轉入正式生產,各廠家每年對D-PHPG的需求量均為100噸左右。
此外,D-對羥基苯甘氨酸在國際范圍內備受歡迎,后續若技術成熟,可出口到日本、韓國、德國、印度等國家,市場前景十分廣闊。